南大团队制备生物匹配的高分子器件，实现重大疾病的早期精准检测

为什么尽管年度体检结果正常，仍被诊断出患有重大疾病？为什么孕妇在产检中一切正常，仍发生宫内缺氧等疾病导致胎儿死亡？为什么手术后的患者虽然检查结果正常，仍发生感染，造成不可逆的病理损伤甚至死亡？

面对这些情况，是否有更有效的方法来提早并准确地检测关键生理指标，以实现对重大疾病的早期精准筛查，从而减少患者的痛苦、身体损害和死亡风险？

以妊娠期疾病为例，全球数据显示每年有超过 2000 万例高风险妊娠和大约 260 万例胎儿死亡。

其中，宫内缺氧的比例分别高达 38.5%。这些疾病往往可以通过分析羊水中的生化物质异常来提前发现。若能实现对妊娠期羊水中生化物质的实时检测，就有可能在疾病早期进行干预，从而有效保障母婴安全。

然而，据了解目前没有能够实时检测羊水生化信息的方法。超声波检测（B 超）主要用于成像诊断，不能直接提供生化物质的相关信息。

通过羊膜穿刺术获得的生化数据存在明显的时间滞后，并且频繁进行羊膜穿刺术可能导致羊膜破裂，增加流产风险。

实现生化信息的实时检测和疾病的早期诊断，面临一个关键难题是：如何构建与生物组织相匹配的植入式传感器？

传感器与生物组织的不匹配：一方面导致植入后对生物组织造成严重创伤；另一方面器件-组织的界面不稳定，也降低了传感器的灵敏度和稳定性，使器件记录的信号退化，器件失效，无法实现对生理信号精准、实时和长期稳定的检测[1-2]。

针对这一难题，南京大学张晔教授和团队通过模仿细胞外基质，设计制备生物界面高度匹配的高分子凝胶涂层，创建了一种界面稳定性高的高分子纤维传感器，它能够实现对体内生化物质的实时且准确的检测（图 1）[3]。

这种高分子传感器在植入后能与羊膜组织快速粘附，促进羊膜再生，并实现均匀的应力分布，维持羊水环境的稳定。

（来源：Adv. Mater. 2024, 36, 2307726）

高分子传感器能够将检测到的生化信号转化为电信号，无线传输至终端设备，实现对生化物质的持续且实时检测。

在急性缺氧等紧急情况下，该传感器能迅速识别乳酸等关键生理指标的异常变化，并发出早期预警信号，以便及时治疗。

这一早期检测预警系统显著提高了胎鼠的存活率，达到 95%，接近于未受疾病影响的胎鼠存活率。

相比之下，在没有传感器预警的情况下，在缺氧发生 1 小时后，胎鼠的存活率仅为 13.3%，且会造成存活幼鼠脑部神经元活性的显著下降和大脑发育的不可逆损伤。

因此，该高分子传感器在改善胎儿存活率和发育质量方面具有重要的价值。

生物匹配的高分子传感器还可以与医用外科导管集成[4]。医用外科导管在医学领域具有广泛应用，通常用于药物输送和术后引流。

然而，导管-组织界面处引发的感染是一个常见问题，这可能导致不可逆的病理损伤、认知行为异常，甚至增加死亡风险，局部温度升高为发生感染的显著特征。

为应对这一挑战，课题组设计并构建了一种能够实时感应温度的高分子水凝胶涂层，这种涂层被原位涂覆在医用外科导管的表面，能够有效检测颅脑、腹腔和尿道等多个植入部位的感染状况（图 2）。

该水凝胶涂层具有高达 2.90%℃–1 的电阻温度系数，在可植入温度感应设备中表现出领先的传感性能。在脑部感染疾病模型的中，该传感器能够实时准确地检测到异常的局部温度变化，并及时进行感染的干预治疗。

这大大提高了个体的存活率，即从 60% 提升至 90%。未来，这种水凝胶传感涂层还有潜力扩展集成多种生理信号的检测功能，这对于个性化的预防和诊断等临床应用将具有重要意义。

（来源：Adv. Funct. Mater. 2023, 33, 2310260）

在发展植入式电子器件的过程中，另一个关键挑战是如何构建满足特定应用需求的能源供给系统，即电池。电池是植入式电子器件的“心脏”，它为器件提供必要的能源，确保传感等功能的正常运行。

这些电池需要满足若干关键要求，包括优良的生物安全性、高能量密度、稳定的输出电压、小尺寸以及高集成度。

然而，现有的商用植入式电池面临诸多限制。它们通常使用具有毒性的有机电解液，这增加了安全风险。

同时，为了防止泄漏，这些电池需要严格的封装，导致它们呈现出刚性的形态，其力学性能与软组织不匹配。

此外，这些电池的能量密度较低，体积较大，难以有效满足植入式电子器件的应用要求。

为了解决这一核心难题，该课题组研发了一系列与生物环境高度匹配的可植入高分子化学电池[5-10]。

这些电池经过精心设计，不仅在力学性能上与软组织高度兼容，而且在生物体内的多个部位都能稳定运行。

其最大的亮点是能量密度极高，达到了 2517Wh·L–1，是目前植入式电池的最高记录[9]。电池的体积可以做到极小，仅为 0.015mm3。

即使在放大 400 倍的情况下，性能仍能基本保持不变。此外，可以与生物组织之间能形成良好的界面接触，有效降低异物反应，展现出优异的生物相容性。

这些特点使得高分子化学电池在植入式医疗设备领域具有重要的应用价值，尤其是在满足小型化、高效能和生物兼容性方面的严苛要求上。

图 | 3. 集成了电池的神经导管促进受损神经的再生。（来源：Adv. Mater. 2023, 35, 2302997）

得益于电池在高能量密度和生物安全性方面的显著优势，它可以与各种医疗器件实现高度集成。

例如，这种体积小巧、重量轻的电池可以与聚丙烯酰胺水凝胶应变传感器结合使用，直接贴附在胃表面，检测胃的蠕动活动。

这种集成方案有效排除了导线可能引起的感染和导线断裂导致的设备故障风险。此外，这种电池还可以集成在神经导管上，从而在促进神经修复和再生方面发挥重要作用（图 3）。

长截段外周神经损伤的修复是临床上的一大挑战，传统的自体神经移植方法虽然有效，但来源有限，且患者需要承受二次手术的风险。

该团队的高分子化学电池能够紧密包裹受损的柔软神经[10]，在神经导管中提供原位精准的电刺激，从而促进雪旺细胞的增殖和神经生长因子的表达，实现了长段受损外周神经的修复再生。

治疗效果可与自体神经移植的“金标准”相当，同时避免了自体神经移植所带来的风险。

图 | 张晔（来源：张晔）

另据悉，张晔的研究兴趣源自于亲身经历亲人的疾病。在面对患者的痛苦的时候，她深切体会到精准检测诊断和高效治疗的重要性。

因此，她和团队想把最好的材料、器件和技术应用在临床。未来，其将继续致力于高分子生物器件的研发工作。

目前，课题组的研究重点之一是高分子传感器，它能够实时准确地检测生理信号，实现重大疾病的早期检测和预警，从而提高患者的存活率和生活质量。

另一方面，他们开发的高分子电池不仅能有效为生物医疗器件供电，还有潜力用于治疗周围神经损伤，还可能应用于其他神经疾病，如癫痫等。

总之，他们希望通过这些创新研究能为现代医学贡献新的技术手段，产生积极的临床影响，并能显著提升患者的生活质量。

参考资料：

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2.L. Wang, J. Lu, Q. Li, L. Li, E. He, Y. Jiao, T. Ye, Y. Zhang, A core–sheath sensing yarn-based electrochemical fabric system for powerful sweat capture and stable sensing, Adv. Funct. Mater. 2022, 32, 2200922.

3.Q. Li, D. Li, J. Lu, K. Zou, L. Wang, Y. Jiao, M. Wang, R. Gao, J. Song, Y. Li, F. Li, J. Ji, J. Wang, L. Li, T. Ye, E. He, H. Chen, Y. Wang, J. Ren, C. Bai, S. Yang, Y. Zhang, Interface-stabilized fiber sensor for real-time monitoring of amniotic fluid during pregnancy, Adv. Mater. 2024, 36, 2307726.

4.Y. Li, D. Li, J. Wang, T. Ye, Q. Li, L. Li, R. Gao, Y. Wang, J. Ren, F. Li, J. Lu, E. He, Y. Jiao, L. Wang, Y. Zhang, A temperature-sensing hydrogel coating on the medical catheter, Adv. Funct. Mater. 2023, 33, 2310260.

5.T. Ye, J. Wang, Y. Jiao, L. Li, E. He, L. Wang, Y. Li, Y. Yun, D. Li, J. Lu, H. Chen, Q. Li, F. Li, R. Gao, H. Peng, Y. Zhang; A tissue-like soft all-hydrogel battery, Adv. Mater. 2022, 34, 2105120.

6.L. Wang, E. He, R. Gao, X. Wu, A. Zhou, J. Lu, T. Zhao, J. Li, Y. Yun, L. Li, T. Ye, Y. Jiao, J. Wang, H. Chen, D. Li, X. Ning, D. Wu, H. Peng, Y. Zhang, Designing porous antifouling interfaces for high-power implantable biofuel cell, Adv. Funct. Mater. 2021, 31, 2107160.

7.L. Li, H. Chen, E. He, L. Wang, T. Ye, J. Lu, Y. Jiao, J. Wang, R. Gao, H. Peng, Y. Zhang, High-energy-density Magnesium-air Battery Based on Dual-layer Gel Electrolyte, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 15317.

8.Y. Jiao, F. Li, X. Jin, Q. Lei, L. Li, L. Wang, T. Ye, E. He, J. Wang, Ivan P. Parkin, H. Peng, Y. Zhang, Engineering polymer glue towards 90% zinc utilization for 1,000 hours to make high-performance Zn-ion batteries, Adv. Funct. Mater. 2021, 31, 2107652.

9.E. He, J. Ren, L. Wang, F. Li, L. Li, T. Ye, Y. Jiao, D. Li, J. Wang, Y. Wang, R. Gao, Y. Zhang, A mitochondrion-inspired magnesium-oxygen biobattery with high energy density in vivo, Adv. Mater. 2023, 35, 2304141.

10.L. Li, D. Li, Y. Wang, T. Ye, E. He, Y. Jiao, L. Wang, F. Li, Y. Li, J. Ding, K, J. Ren, Q. Li, J. Ji, Y. Zhang, Implantable zinc-oxygen battery for in situ electrical stimulation-promoted neural regeneration, Adv. Mater. 2023, 35, 2302997.

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